El test genético y aplicación farmacológica en fibromialgia

Los genes involucrados en la fibromialgia y en dolor crónico

Llevamos dos copias de cada gen (alelos) en nuestro cuerpo, uno de cada padre. Un estudio encontró al menos un polimorfismo genético (una variante genética) de un solo nucleótido (SNP) que es capaz de afectar el metabolismo de más de la mitad de los fármacos disponibles. Estas variantes genéticas, polimorfismos o SNP, que se han transmitido a través de la evolución, pueden tener además una influencia racial. Se sabe que el 30% de los asiáticos y afroamericanos llevan polimorfismo en el gen CYP2D6 que puede resultar en un metabolismo mucho más lento de muchos fármacos antidepresivos y opioides y el 10% de los europeos de países mediterráneos, llevan un SNP que resulta en un metabolismo más rápido de esos fármacos. La mayoría de medicamentos requieren que el cuerpo los descomponga en sus componentes activos para que actúen. Los polimorfismos genéticos (que son las variantes naturales de un determinado gen) que actúan sobre ciertos enzimas reduciendo o inhibiendo su acción para metabolizar un fármaco, pueden hacer que el fármaco no funcione o que los efectos secundarios sean mayores. También pueden ser responsables que algunos medicamentos sean metabolizados más rápidamente, siendo ineficaces.

A continuación, se describe una serie de genes implicados en la sensibilidad al dolor y en el metabolismo de fármacos utilizados
para calmarlo.

La serotonina es un neurotransmisor cuyos valores aparece disminuidos en la sangre de ciertos pacientes que padecen FM. Por esta razón, la variación genética en el sistema serotoninérgico ha recibido atención como posible factor genético en la etiología de FM.

• Los pacientes con FM mostraron una disminución en el genotipo T / T y un aumento en los genotipos T / C y C / C. El genotipo T / T se asoció con mayor dolor y síntomas psiquiátricos y ansiedad.
• Aumento del genotipo S / S de 5-HTT. La frecuencia del genotipo S / S de 5-HTT fue mayor entre los pacientes con FM (31%) que entre los controles sanos (16%). Además, los pacientes con FM con el genotipo S / S presentaron síntomas severos de depresión y afectación psicológica, en comparación con los pacientes en de los grupos L / L y L / S

Estos resultados
apoyan la idea de que una alteración del metabolismo de la serotonina está relacionada con el desarrollo de la FM y sus síntomas.

La enzima COMT tiene un papel importante en la sensibilidad al dolor. Se encarga de metabolizar (inactiva) las catecolaminas (dopamina, epinefrina y norepinefrina) que son neurotransmisores de las señales dolorosas. Las mutaciones genéticas en el gen COMT pueden inducir deterioro funcional en la enzima COMT y alteraciones en la actividad de la COMT. Las personas con una actividad COMT reducida son más propensas al dolor.

Un metaanálisis encontró que las personas con fibromialgia tenían una mayor incidencia de varias variantes genéticas COMT y que las personas con FM con una variante experimentaron más dolor. El polimorfismo del gen COMT más investigado es el SNP rs4680. El polimorfismo Rs4680 puede causar tres genotipos posibles y como resultado, alterar la actividad de la enzima COMT. El genotipo H / H (GG; Val-158- Val) da lugar a una enzima eficaz, mientras que el genotipo H / L (AG, Met-158- Val) produce una enzima de actividad intermedia. El genotipo L / L (AA, Met-158- Met) causa una enzima defectuosa que es incapaz de eliminar con eficacia las catecolaminas. Las personas con la versión homocigótica de este gen tienen una mayor sensibilidad al dolor. Por otro lado, pueden necesitar niveles más bajos de fármacos opiáceos para tratar su dolor.

El gen OCT1 juega un papel importante en el metabolismo de morfina por las células del hígado. Algunos polimorfismos de OCT1 pueden inhibir en gran medida la absorción de morfina por estas células, dando como resultado efectos secundarios más adversos. Este gen también influencia el metabolismo de los Triptanes. Estos fármacos de utilizan en el tratamiento de la migraña. Los polimorfismos en OCT1 no se han asociado con la fibromialgia, pero los polimorfismos en este gen pueden reducir o incluso abolir la capacidad de las células para metabolizar sumatriptán.

La enzima P34A (CYP3A4) es parte del complejo del citocromo P450 y es importante porque metaboliza casi la mitad de todos los fármacos que disponemos. Muchos medicamentos de uso común inhiben el funcionamiento de esta enzima CYP3A4 y otros fármacos pueden activarla dando como resultado aumento de su actividad enzimática y una reducción de la
eficacia del fármaco. Diferentes polimorfismos del gen de CYP3A4 pueden reducir el metabolismo de los opiáceos, comúnmente utilizados en el tratamiento del dolor como buprenorfina, fentanilo, hidrocodona, meperidina, metadona y también de benzodiacepinas como clonazepam, entre otros.

Lista de medicamentos que inhiben la actividad del CYP3A4:
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La enzima UGT2B7 metaboliza la morfina en un derivado (morfina-6- glucuronido o M6G) que reduce el dolor y en otro (morfina-3- gluceronida o M3G), que en realidad puede provocar más dolor. Las personas con variantes del gen UGT2B7 que metabolizan la morfina en el derivado M3G pueden encontrar que su uso es ineficaz o incluso aumentar sus niveles de dolor (hiperalgesia). Medicamentos que inhiben la enzima UGT2B7: el tamoxifeno, el diclofenaco, la naloxona, la carbamazepina, los antidepresivos tricíclicos y las benzodipinas inhiben la actividad del gen de UGT2B7 por lo cual uso puede en teoría disminuir la eficacia de los opioides. Una variante del gen de CYP1A2 puede ser responsable de la ineficacia de Duloxetina (Cymbalta®), fármaco comúnmente utilizado en fibromialgia. Por otro lado, una variante de CYP1A2 se ha asociado con el abuso de triptanes (para migraña)

El citocromo P2D6 (CYP2D6) tiene una influencia significativa en el metabolismo opioide. Se han descrito más de 100 variante de este gen y por ello podemos dividir a las personas en las siguientes categorías:

1. El metabolizador extenso, que tiene dos alelos normales.
2. El metabolizador intermedio, que tiene un alelo normal y un alelo con actividad reducida o 2 alelos con actividad parcialmente reducida.
3. Los metabolizadores deficientes, tienen dos alelos que dan como resultado una actividad muy limitada o pérdida completa de la actividad enzimática.
4. Los metabolizadores ultra-rápidos, tienen múltiples alelos que resultan en el metabolismo muy rápido de un determinado fármaco.

En relación a la Morfina, un estudio demostró que el 70% de los pacientes con dolor intenso eran metabolizadores deficientes. Por otro lado, otros estudios describen que los metabolizadores ultra-rápidos necesitan menos morfina para reducir su dolor comparado con otros tipos de metabolizadores.

El Tramadol es otro tipo de opioide de uso común en dolor crónico y en la FM. Se metaboliza en once compuestos diferentes, algunos de los cuales tienen diferentes propiedades de alivio del dolor. Los metabolizadores deficientes de tramadol generalmente requieren más Tramadol que los metabolizadores normales. Los fármacos conocidos que inhiben la actividad de este gen incluyen la fluoxetina, metadona, celecoxib, bupropion.

La depresión es bastante común en pacientes con fibromialgia. Padecerla en estos casos, puede estar relacionado en parte a variantes genéticas. El sistema serotoninérgico (5HT) ayuda a controlar el dolor, la depresión y la actividad física. Variantes del gen HTR2A se han asociado con una mayor gravedad de síntomas de FM y otras enfermedades que cursan con dolor crónico. Las personas con estas variantes tienden a usar más medicamentos para reducir el dolor. Por el lado positivo, las personas con un SNP o variante génica de 5HT2A pueden experimentar menos dolor y / o depresión o aumentar la actividad física al tomar antagonistas 5-HT2A / 2C que otros sin esa variante no pueden. Las personas con algunas versiones de estos genes pueden no responder a las propiedades reductoras del dolor o la depresión de los antidepresivos.

AINEs y CYP2C8 y CYP2C9 Las personas con polimorfismos de CYP2C9 pueden experimentar más sangrado gástrico al tomar ibuprofeno y diclofenaco. Estos polimorfismos inhiben el metabolismo de estos AINE, lo que les permite actúan más a nivel de estómago, con riesgo de sangrado. Las personas con estos polimorfismos pueden querer probar los fármacos que funcionan utilizando diferentes vías metabólicas.  La función de este gen es convertir el folato de una forma a otra, convirtiendo el aminoácido “malo” Homocisteina ​​a metionina, un “buen” aminoácido. Cuando el gen MTHFR no funciona adecuadamente, la homocisteína no se convierte en metionina, dejando un alto nivel de homocisteína en el plasma sanguíneo. La conclusión es que si el gen está mutado causa una falta de la enzima metionina que, a su vez, puede causar que los niveles de homocisteína aumenten o fluctúen induciendo coágulos en la sangre. Tiene implicaciones en una variedad de dolencias y enfermedades. Una de estas es la fibromialgia. Se ha asociado altos niveles de homocisteína o de mutaciones del gen MTHFR a una mayor propensión a padecer problemas relacionados con la sangre, como trombosis, rigidez de las arterias, accidente cerebrovascular y ataques al corazón. Otros problemas de salud incluyen Alzheimer, migrañas, trastornos de la médula ósea, fracturas osteoporóticas y Fibromialgia. Para las mujeres en edad fértil, la mutación MTHFR puede estar relacionada con una mayor incidencia de síndrome de Down, espina bífida, defectos del tubo neural, trisomía, aborto involuntario, muerte fetal y varios otros problemas de salud relacionados con el embarazo. Todo esto está relacionado con la incapacidad del cuerpo para metabolizar y utilizar correctamente el ácido fólico.

Papel de la Vitamina B en el dolor

El cuerpo requiere el ácido fólico, B12 y B6 para convertir la homocisteína en metionina. La vitamina B12 se ha utilizado extensamente como tratamiento en diversas enfermedades y condiciones, incluyendo la fatiga, enfermedad de Alzheimer, enfermedades cardíacas y colesterol alto. Una deficiencia en B12 puede manifestarse como fatiga, debilidad, pérdida de memoria y problemas del sistema nervioso (síntomas típicos todos de Fibromialgia). La piridoxina, comúnmente conocida como vitamina B6, se utiliza para tratar la anemia y también se utiliza en la reducción de los niveles sanguíneos de homocisteína. El dolor nervioso (neuropático), dolores de cabeza como la migraña, calambres musculares, artritis, mareos y náuseas son otras condiciones en las que el uso de vitamina B6 puede ser eficaz. La mayoría de nosotros asociamos el ácido fólico con el embarazo y su eficacia en la prevención de defectos del tubo neural, espina bífida y otros problemas relacionados con el embarazo. El ácido fólico también se utiliza para tratar ciertos tipos de anemia, problemas digestivos, enfermedades renales o hepáticas.